GLP-1-middelen zoals Ozempic en Wegovy zijn ontwikkeld voor diabetes en gewichtsverlies. Al een paar jaar horen artsen iets vreemds van patiënten: mensen op deze middelen drinken minder, bijna zonder ervoor hun best te doen. Een nieuwe muizenstudie in Neuron brengt eindelijk een plausibele bedrading voor dat effect in kaart - een specifiek breincircuit dat de rem op alcohol lijkt te zetten.

Wat ze deden

De onderzoekers gaven muizen liraglutide, een GLP-1-middel uit dezelfde klasse als Ozempic en Wegovy. Daarna volgden ze twee dingen: hoeveel alcohol de dieren dronken, en de dopamine-afgifte in de nucleus accumbens, het centrale beloningscentrum van het brein. Ze bleven niet steken bij "het middel vermindert het drinken". Ze wilden weten waar in het brein dat effect zich afspeelt. Die zoektocht leidde naar het dorsale laterale septum (dLS), een gebied vlakbij het midden van het brein dat meestal wordt gelinkt aan emotie en stress, niet aan verslaving. Met calciumbeeldvorming zagen ze neuronen live vuren; met chemogenetica konden ze specifieke neuronen naar wens aan- of uitzetten. Zo brachten ze een circuit in kaart dat loopt van het dLS naar een aangrenzend gebied, het ventrale laterale septum (vLS).

Wat ze vonden

  • Liraglutide verminderde de alcoholinname en verzwakte de dopaminepiek die alcohol normaal veroorzaakt in de nucleus accumbens, maar alleen wanneer er GLP-1-receptoren aanwezig waren in het dLS. Blokkeer die receptor daar, en het middel werkte niet meer.
  • Alcohol op zichzelf onderdrukte de activiteit in dLS-neuronen. Liraglutide voorkwam die onderdrukking en hield de neuronen aan het vuren in plaats van stil te vallen.
  • Het direct uitschakelen van dLS-neuronen zorgde ervoor dat muizen meer gingen drinken en wiste het effect van liraglutide volledig uit. Het kunstmatig activeren van diezelfde neuronen verminderde alcoholzoekend gedrag op zichzelf, zonder dat er een middel voor nodig was.
  • De dLS-neuronen hebben een remmende verbinding naar vLS-neuronen die oestrogeenreceptor 1 dragen. Het manipuleren van die specifieke verbinding veranderde hoeveel de muizen dronken, wat bevestigt dat dit het functionele onderdeel van het circuit is.

Wat het betekent

Eerlijk gelezen is dit mechanistisch, niet klinisch. Dit is een circuit in muizen, in kaart gebracht met een enkele acute dosis, en de anatomie van het septum bij muizen komt niet exact overeen met het menselijk brein. Niemand moet hieruit concluderen dat liraglutide een goedgekeurde behandeling voor alcohol is. Dat is het niet, en van "circuit geïdentificeerd in muizen" naar "middel goedgekeurd voor een alcoholgebruiksstoornis (AUD)" vergt jaren aan onderzoek bij mensen dat nog niet heeft plaatsgevonden.

Interessanter is de vorm van het mechanisme. Dit is geen kwestie van liraglutide dat muizen zich ziek laat voelen of beloning overal onderdrukt. Het zet één remmende schakelaar om in één specifiek gebied, en toen onderzoekers alleen die schakelaar uitschakelden, verdween het volledige effect van het middel op drinken. Zo'n helder resultaat, terug te voeren op één punt, maakt een medicijndoelwit de moeite waard om na te jagen. Het suggereert dat je het alcoholonderdrukkende effect uiteindelijk misschien kunt scheiden van al het andere wat GLP-1-middelen doen met eetlust en stofwisseling.

GLP-1-middelen bereiken al miljoenen mensen voor diabetes en gewichtsverlies. Als een circuit als dit standhoudt bij mensen, verandert het alcoholeffect dat mensen nu al anekdotisch rapporteren van bijzaak in hoofdverhaal.

Bron: Neuron, DOI